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檢測體液新喋呤的臨床意義

新喋呤（neopterin,Np）是人體內三磷酸鳥苷的代謝產物,是單核-巨噬細胞經激活的T細胞釋放的γ-干擾素（interferon gamma,IFN-γ）刺激而產生的一種低分子嘧啶化合物.其在血液,尿液\\腦脊液及胸腹水等體液中較穩定存在,持續時間長,且不易在體內滅活或降解,是反映“淋巴細胞-巨噬細胞軸”所介導的細胞免疫狀態的較好標志物.臨床資料顯示,器官移植,惡性腫瘤,感染性疾病,自身免疫性疾病及心血管疾病待均可見體液新喋呤水平升高,觀察其變化有助于監測機體細胞免疫活化及炎癥反應狀態,進而了解疾病進展及其活動性.
　　　　　　　　　　　　　　新喋呤的生物學功能
　　新喋呤又稱6-D-紅三羥基丙喋呤,其生物學特性尚未*明了,在體內主要由單核-巨噬細胞產生,其他細胞,如臍靜脈內皮細胞和培養的腎臟上皮細胞也可以IFN-γ刺激下釋放Np,但其釋放的總量比巨噬細胞產生的要少得多,被刺激的T細胞上清液能刺激巨噬細胞中加入1個單位的IFN-γ就能在上清液中測出Np,而加入抗IFN-γ單抗則能*阻斷Np釋放.在體外IFN-α也可誘導產生Np,但所需IFN-α劑量至少要比IFN-γ高1000倍才能生成相當數量的Np.其他巨噬細胞激活物質如酵母多糖,佛波醇酯,集落刺激因子及IFN-β均不能誘導生成相當數量的Np,所以激活的T細胞產生的IFN-γ是Np釋放zui有效的刺激物.但脂多糖和腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor alpha,TNF-α）能增強IFN-γ刺激Np釋放的作用,在患者體內如白細胞介素-2（interleukin-2,IL-2）等細胞因子可誘導T細胞釋放IFN-γ,從而刺激Np生成,而粒-單核細胞集落刺激因子（granulocytesmonocytes stimulating factor,GM-CSF）可以通過提高單核/巨噬細胞數量使Np水平增高.
　　IFN-γ和IL-2是輔助T細胞I型（T helper cell1,TH1）分泌的代表性細胞因子,它們通過調節細胞毒T細胞激活機體細胞免疫系統,因此,病毒感染,細胞內細菌感染及細胞內寄生蟲感染等細胞免疫反應為主的疾病,可伴有Np水平明顯升高,所以測定這些疾病患者的Np水平可以用來監測其細胞免疫活化狀態,而急性細菌感染Np水平僅中度升高,此時以輔助T細胞II型（Th2）參與的體液免疫反應占主導,其特征性因子是IL-4、-5、-6、-9、-10、-13，這些細胞因子不能誘導產生Np。
　　　　　　　　　　　新喋呤測定的臨床應用
　　1．在器官移植中的應用：至今測定Np體液嘗試的主要臨床應用還是監測器官移植術后受者是否有免疫相關的并發癥（排異反應或感染）。晨尿或血清Np濃度持續升高往往預示器官移植后排異反應或感染發生。腎臟移植中發現Np嘗試升高要比臨床確診排異發生早4d，移植后初期階段高水平Np預示移植器官存活時間很短。Np也可鑒別排異反應和感染，肺臟移植術后早期階段（21d內）血清Np/肌酐比值增高和排異反應及感染（主要是巨細胞病毒感染）相關，但在3周以后并發排異反應的患者血清Np/肌酐比值并不增高，此時地高的Np/肌酐比值和感染相關，而且肺臟移植患者Np/肌酐比值和可溶性白細胞介素-2受體顯著相親。在肝臟移植中平行測定患者尿液和膽汁的Np濃度可鑒別排異反應和感染，因為膽汗中有Np過量排泄僅見于肝臟移植后發生排異反應，很少見于巨細胞病毒感染或肝炎。同樣測定胰腺移植患者胰腺分泌液中Np濃度也可提供類似鑒別信息，對骨髓移植患者，Np能用于監測其免疫系統摧毀及造血組織重建過程，當造血組織重建后繼續測定Np水平還能預示是否會發生移植物抗宿主反應或病毒感染。另外，接受死體器官移植患者比接受活體器官移植者在術后8~10d以前血漿Np水平明顯要高，說明前者有更強的細胞免疫激活[1]。
　　2．Np與惡性腫瘤：惡性腫瘤細胞表現不同于良性瘤細胞及正常細胞表面，因此可以激活機體細胞免疫系統伴隨Np水平升高。幾乎各種惡性腫瘤均有血、尿Np嘗試升高。但宮頸原位癌血清Np水平不升高，可能原位癌患者沒有全身性的細胞免疫激活。卵巢癌患者血清Np水平升高與卵巢癌病期無關，魏啟春等[2]的研究也顯示，不同病期的肺癌患者血清Np水平無統計學意義。雖然Np水平與腫瘤的大小無效，Np水平會明顯降低甚至隆到正常水平，當再次升高預示腫瘤復發，在對血液系統惡性腫瘤、子宮頸癌或卵巢癌、結腸癌、肺癌、前列腺癌、肝細胞癌、口腔鱗癌乳腺癌的研究中均發現Np能獨立預示中層得的預后生存，高尿液或血清Np濃度預示患者預后很差，生存時間很短[3]。這可能是由于浸潤性越強的惡性腫瘤，其激發的細胞免疫反應也越強烈，或者說機體用以對抗的細胞免疫反應越強烈，但是zui終機體免疫系統仍不能戰勝腫瘤的惡性進展，而且強烈的免疫反應導致機體損傷，出現貧血，惡病質待惡性腫瘤常見并發癥。傳統的腫瘤標志物都是瘤細胞本身的生成物或代謝產物，與腫瘤的生長發育相關性優于Np，但不能對患者的預后作出預示[4]。
　　3．Np在感染性疾病中的應用價值：病毒感染時機體Np水平100%升高，并且和疾病活動性相關，如流感、急性病毒性肝炎、急性腮腺炎、風疹、EB病毒及巨細胞病毒感染等，患者在臨床癥狀出現之前就已有Np水平升高，在達到峰值之前就可檢測到血清抗體，一般在Np升高后2~4周才可檢測到血清抗體，當血清抗體出現后Np水平降低，如果病原體已被清除，Np可降至正常水平。在慢性病毒性感染如艾滋病病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染，當血清中出現抗體，Np并不會降至正常水平，約有3/4以上的HIV感染者雖沒有臨床癥狀但仍存在較高的Np濃度，潛伏期的Np水平越高，病情進展也越迅速，當獲得性免疫缺陷綜合征（the acquired immunodeficiency syndrome，AIDS）臨床癥狀爆發時Np水平進一步增高，同時用定量聚合酶鏈反應技術（polymerase chain reaction，PCR）測定HIV-1 RNA，發現Np水平也和體內病毒載量相關，能夠反映抗HIV治療的效果。
　　細胞內細菌感染和病毒感染都主要激發細胞免疫系統，患者Np水平多明顯升高，如肺結核患者的血清、尿液及肺泡灌洗液中的Np水平均明顯高于肺癌及肺炎患者，尤其以尿液Npzui為明顯，并且與肺結核病損程度及活動性相關[5]。Horak待檢測了7例小兒肺結核患者尿液Np水平，發現耐藥患兒比不耐藥患兒尿Np均值高出近5倍，至于Np能否反映肺結核耐藥問題還需要多病例證實。
　　細胞內寄生蟲感染如急性瘧疾也有較高的Np濃度，抗瘧疾物有效治療后Np水平可在數天內迅速降至正常。值得注意的是體內寄生蟲載量和Np體液水平呈負相關，說明當體內寄生蟲很多，病情嚴重時，機體細胞免疫向體液免疫轉化。
　　對于急性非細胞內細菌感染，Np濃度通常處于較低的水平，因此此進體液免疫占優勢，所以測定Np可用來鑒別病毒和細菌的急性感染，其敏感性和特異性優于血沉和白細胞計數，但不如C-反應蛋白而嚴重全身性感染（如膿毒癥）患者血清新喋呤水平較高且與膿毒癥的發生，發展密切相關[6，7]，可能是大量細菌毒素，脂質過氧化物激活了機體細胞免疫系統。
　　4．Np在自身免疫性疾病中的應用：臨床資料顯示，在系統性紅斑狼瘡，類風濕關節炎，Wegener氏肉芽腫及皮肌等自身免疫性疾病中均發現Np水平和疾病活動性密切相關。曹越蘭等[8]研究證實，系統性紅斑狼瘡患者的尿Np水平與疾病活動指數及血沉呈顯著正相關，而且與臨床治療效果有關。曹建平等[9]亦發現，類風濕關節炎患者血清、尿液Np水平與血沉、可溶性白細胞介素-2受體，Stoke指數變化呈顯著正相關，也與臨床療效相關。人體內新喋呤均經腎臟排泄，采集尿液標本無創且方便，但應首先排除腎功能變化對尿新喋呤濃度的影響。曹越蘭等[8]的研究變化的影響，為消除尿液不同的濃縮程度對新喋呤濃度的干擾，測定結果中用尿新喋呤（umol）/尿肌酐（mol）即umol/molCr表示。
　　5．Np在心血管疾病中的應用：冠狀動脈粥樣硬化及急、慢性冠脈綜合征時，體內多種細胞因子的釋放激活了細胞免疫體系，在血管壁及心肌中可見中性粒細胞和單核-巨噬細胞浸潤，血清Np水平升高，并和疾病活動性相關，Np可作為冠脈疾病活動性指標[10]。其他感染指標如中性粒細胞計數、C-反應蛋白均佐證了動脈粥樣硬化過程中的炎癥因素作用，但二者與疾病活動性的相關程度弱于Np[11，12]。另外，對高血壓[13]和慢性穩定型心絞痛患者[14]追蹤調查，發現其中發展為不穩定型心絞痛或繼發心肌梗死，心臟猝死等心血管事件的患者組，比沒有發生心血管事件組的Np水平高，而C-反應蛋白在兩組間差異不明顯，可見Np是高血壓，慢性穩定型心絞痛患者發生心血管事件的一個獨立的預示指標。該結論也證實了在急性冠脈綜合征和急性心肌梗死疾病病理過程中存在細胞免疫激活這一假說，那么，單核/巨噬細胞激活是否也促發了心血管事件的發生和進展，有待更深入的研究。Np水平增高也見于擴張型心肌病和慢性心肌炎，并且與心臟功能分級相關。80%急性風濕熱發作患者存在Np濃度升高，而且Np濃度可用來評估急性風濕熱患者心臟受累程度。
　　6．對獻血者篩查Np有助于提高輸血安全系數：近些年隨著血清技術的發展和分子生物學技術（如PCR技術）的臨床應用，在輸血安全性方面有了很大提高，但輸血感染風險依然較高，一是未知的病原體或變異的新型病原體的存在；二是窗口期或病原體及其抗體被隱蔽而漏檢，如何解決上述問題？1994年奧地利推薦把Np測定作為對獻血者篩查的輔助項目，Np是一個非特異性細胞免疫激活指標，幾乎所有感染Np水平都有所升高，而且在臨床癥狀出現之前就已經升高，一般早于常規實驗室檢查。通過篩查獻血者的Np水平，亞臨床感染或潛在的免疫系統紊亂被檢出幾率提高，可疑血液被排除，從而提高了輸血安全性，研究顯示，獻血者血清Np濃度在10nmol/L以上者比在10nmol/L以下者巨細胞病毒感染比率高19倍，同樣EB病毒和細小病毒B19感染率高3倍，丙型肝炎感染率高7倍，可見Np測定在篩檢獻血者是否病毒感染方面是有效的，當然Np的這一應用在車際醫學界尚存在爭議，我國輸血安全有待系統，深入的研究后作出評價。
　　　　　　　　　　　　　　　　　　小結
　　有細胞免疫激稍大的疾病，體液Np水平就有升高，Np是機體細胞免疫激活的一個早期、敏感指標，其變化往往早于常規實驗室檢查所見，而且與疾病進展尤其是活動性密切相關。監測Np水平也有助于了解相關疾病的發病機理，Np存在于多種體液，其性質穩定，檢測方便，從而克服了某些同類診斷指標的缺陷。